睡眠是维持健康的重要生理过程，但现代生活方式的影响使得许多人面临睡眠质量低下和不足的问题，这进一步引发了一系列健康隐患。睡眠片段化（Sleep Fragmentation, SF）是指睡眠结构的中断，常见于阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnea, OSA）、衰老及神经退行性疾病等情况。研究表明，长期的睡眠中断与多种生理功能障碍相关联，包括代谢、认知、心血管及免疫系统的紊乱。例如，SF可能会干扰大脑代谢并影响代谢激素（如瘦素和胃饥饿素）的调控，进而引发认知功能障碍和2型糖尿病的发生。此外，持续的睡眠中断还会造成多种组织中的细胞损伤和死亡，而睡眠呼吸暂停患者通常伴随有肠道屏障功能的损伤和肠道微生物群的不平衡。因此，解决睡眠障碍对预防代谢功能紊乱至关重要。

在2024年8月19日，四川大学华西医院的李涛教授团队与中国科学技术大学的曹洋教授及新疆自治区人民医院的李南方教授共同在《Cell Metabolism》上发表了一篇题为《Acetate enables metabolic fitness and cognitive performance during sleep disruption》的封面文章。本研究聚焦普遍存在的睡眠问题——睡眠片段化（SF）对葡萄糖代谢稳态与认知功能的影响，首次揭示了乙酸在SF中维持糖代谢稳态及认知功能的关键作用。研究系统地解析了乙酸如何通过激活丙酮酸羧化酶，促进下丘脑星形胶质细胞的糖酵解和TCA循环，调节葡萄糖代谢，从而维持SF中的代谢稳态和认知功能。

研究团队利用塔望科技开发的小鼠睡眠剥夺系统，对自由活动的小鼠进行间歇性刺激，从而建立慢性SF模型。同时，采用塔望科技的能量代谢系统，实时监测小鼠在24小时内的进食与活动量。研究结果显示，SF小鼠出现了葡萄糖代谢失衡与认知功能损伤，包括糖耐量受损和胰岛素敏感性降低，表现为脑内葡萄糖的摄取和利用受阻，以及葡萄糖稳态失衡。

在研究中，SF小鼠的肠道产乙酸细菌群显著发生变化。通过核磁共振碳谱（13C-NMR）和13C-Flux分析等技术，研究人员发现下丘脑乙酸水平增加，而乙酰辅酶A合成酶1（ACSS1）的表达明显下降。这一变化导致下丘脑内乙酸的氧化利用减少，使得乙酸在下丘脑中积累。进一步研究显示，外源性提高乙酸水平能够改善SF小鼠的葡萄糖耐量、胰岛素敏感性和学习记忆等认知功能；而降低乙酸水平则会加剧SF小鼠的代谢和认知异常，指示乙酸在SF状态下通过适应性增加发挥改善糖代谢异常和认知功能损伤的作用。

研究还发现，ACSS1特异性表达于星形胶质细胞中，其中星形胶质细胞的表达水平最高。利用星形胶质细胞特异性ACSS1基因敲除小鼠（Conditional Knockout, cKO），实验表明，SF状态下，cKO小鼠的葡萄糖代谢和认知功能优于同窝的野生型小鼠，进一步确认下丘脑ACSS1表达下降导致乙酸积聚，从而影响葡萄糖代谢与认知功能。

在SF小鼠下丘脑的室旁核（Paraventricular Nucleus, PVN）区域，星形胶质细胞显著活化。通过神经环路示踪和电生理检测，研究人员发现PVN与海马间存在神经结构和功能的联系。调节PVN区域的乙酸水平，能够有效改变SF小鼠的葡萄糖代谢稳态和认知功能，这证实了PVN区域乙酸水平在维持葡萄糖代谢与认知功能中的重要性。

在体外培养的下丘脑原代星形胶质细胞中，乙酸被发现能促进星形胶质细胞的葡萄糖摄取，并增强丙酮酸羧化酶的活性，从而进一步促进糖酵解和三羧酸循环。通过共溶剂分子动力学模拟技术，研究者揭示了乙酸小分子与丙酮酸羧化酶蛋白间的特定结合序列，直接激活了丙酮酸羧化酶的活性。相反，特异性干扰PVN区域星形胶质细胞的PC表达部分消除了cKO小鼠的葡萄糖代谢稳态与认知保护作用。

为了深入研究乙酸在治疗葡萄糖代谢异常中的潜力，研究团队对SF小鼠、高脂饮食诱导的肥胖小鼠和db/db糖尿病小鼠进行了为期两周的乙酸钠处理，结果显示乙酸能显著改善这些模型小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。基于全基因组关联分析，研究者发现乙酸与人群中的多个与葡萄糖代谢相关表型（如空腹血糖、空腹血胰岛素、HOMA-IR和2型糖尿病）具有负相关性。此外，临床数据还显示2型糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暂停患者中乙酸水平呈现出代偿性增加的现象。这些发现进一步确认了乙酸与人类葡萄糖代谢稳态间的密切联系。

综上所述，该研究显示乙酸通过促进星形胶质细胞的丙酮酸羧化酶活性，从而改善SF小鼠的葡萄糖代谢稳态和认知功能，揭示了维持睡眠紊乱中代谢稳态、促进认知的新机制。该研究也成为本期《Cell Metabolism》的封面文章。值得一提的是，由EVO视讯开发的睡眠剥夺系统和能量代谢系统在该研究中发挥了重要作用，有效提升了实验数据的稳定性与便捷性，为全面解析睡眠片段化小鼠的全身代谢变化提供了支持。我们对李涛教授团队宝贵的指导表示衷心感谢。

李涛教授简介：四川大学华西医院的研究员，博导，是中组部“万人计划”青年拔尖人才，担任科技部副部长，并领导多个研究中心。研究方向集中在 mitochondria 能量代谢与心肌损伤修复，已在《Cell Metabolism》等权威期刊发表多篇论文。